Sci Adv：在tau病变小鼠模型中蛋白质营养不良加速神经退行性过程
最近的营养流行病学研究表明，蛋白质的摄入对于维持老年人群的大脑功能至关重要，而老年人蛋白质摄入量低会增加轻度认知障碍的风险并促进大脑中淀粉样蛋白的积累。
此外，前瞻性队列研究表明，血液中必需氨基酸（EAAs）与阿尔茨海默病的发生有关，尽管如此，将饮食中的蛋白质和氨基酸与神经退行性联系起来的分子机制仍然是未知的。
低蛋白饮食（LPD）导致老年小鼠的认知功能障碍，添加七种EAAs，即Leu、Phe和Lys，辅以Ile、His、Val和Trp，以下称为 "Amino LP7"，可改善这些变化。
基于此，来自日本的研究学者在Science Advances上发表了最新研究成果，表明低蛋白饮食导致突触成分的表达下调，并在模拟神经退行性tau蛋白病变的小鼠中加速了大脑萎缩，补充七种选定的必需氨基酸可以抑制上述表型。
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蛋白质和7种必需氨基酸的摄入
对rTg4510小鼠脑萎缩的影响
首先，我们评估了蛋白质和Amino LP7的摄入对rTg4510小鼠脑皮质萎缩的影响。在3至6.5个月大时，用正常蛋白饮食（NPD）或低蛋白饮食（LPD）喂养rTg4510小鼠或其对照组，并通过磁共振成像和正电子发射断层扫描与tau放射探针等评估皮质体积和tau累积情况（图1A）。
rTg4510小鼠在6.5个月时与对照组小鼠相比，皮质体积减少了20%以上，同时，给予Amino LP7能缓解这种病理变化，而在rTg4510小鼠中，LPD加速了10%的萎缩，尽管这种影响没有统计学意义（图1，C-E）。
同时，在rTg4510小鼠死后用显微镜测量可观察到的脑萎缩伴随着皮质树突棘密度下降，该现象可通过Amino LP7的给药所显著改善（图1F）。
图1：RTg4510小鼠的神经退行性过程被LPD加速，并被Amino LP7所改善
蛋白质和7种必需氨基酸的摄入
对rTg4510小鼠大脑基因表达的影响
为了深入了解蛋白质和Amino LP7的摄入对脑萎缩的影响机制，我们对rTg4510小鼠在补充或不补充Amino LP7的情况下喂养NPD或LPD的皮质样本以及喂养NPD或LPD的对照组进行了全基因表达谱分析。分析中确定的7086个DEGs如图2A所示。
rTg4510和对照组小鼠存在明显的差异，差异可被补充Amino LP7缓解。为了从生物学角度解释这些差异，我们对每个比较中上调和下调的DEGs进行了GO富集分析。饮食干预本身对对照组小鼠的影响集中在涉及神经元功能和结构上。
在rTg4510小鼠中，与 "炎症反应 "和 "抗原处理 "相关的功能显著上调，而与对照组小鼠相比，涉及神经元功能和结构相关表达下调，这与之前的观察一致。
LPD加速了下调功能的改变，但没有明显上调rTg4510小鼠的神经炎症和神经免疫反应，而Amino LP7的给药则逆转了LPD和NPD喂养的动物的上调和下调的改变。
此外，在喂养LPD的rTg4510小鼠中，Amino LP7对下调的影响更为突出，这意味着即使在营养不良的情况下，Amino LP7也能明显改善突触的完整性。图2C显示了代表性基因和它们的相对表达水平。
基因表达数据表明，Amino LP7不仅可以通过逆转LPD喂养的rTg4510小鼠的氨基酸缺乏而对突触发挥治疗作用，还可以通过加强NPD喂养的动物中被tau纤维所累的神经元的功能和组织恢复。
为了研究7种必需氨基酸的这种突触拯救是否由神经毒性tau的修饰所介导，我们在rTg4510小鼠和没有tau异常的老年C57BL/6J小鼠中进行了额外的实验。
LPD降低了神经元发射率和树突棘密度，这些都被Amino LP7的给药所逆转。关于LPD的影响，这些结果与LPD诱导的老年C57BL/6J小鼠的行为缺陷以及Amino LP7对其的逆转是一致的。
因此，Amino LP7可以保护突触免受与tau异常有关或无关的毒性损伤，可能是通过持续合成关键的神经递质来维持突触活动，增加Homer1和Arc在棘突中的活动依赖性的局部mRNA翻译。
图2：RTg4510小鼠脑部基因表达的改变被LPD加速，并被Amino LP7改善
Amino LP7改善了rTg4510小鼠
脑部犬尿氨酸的升高
由于有毒氨基酸代谢物如犬尿氨酸与Amino LP7有相同的转运器（LAT-1），因此假设Amino LP7能竞争性地抑制其从血液到大脑的转移。犬尿氨酸在中枢神经系统中被胶质细胞代谢，其下游代谢物喹啉酸（QA）已知会产生神经毒性作用。此外，QA的促炎症、促氧化和兴奋性毒性特性也与AD的发病机制有关。血浆犬尿氨酸不受LPD或Amino LP7的影响（图3B）。
为了直接确认Amino LP7对犬尿氨酸流入大脑的竞争性抑制，我们向喂养NPD或LPD的老年C57BL/6J小鼠腹腔注射生理盐水、犬尿氨酸或犬尿氨酸+Amino LP7，并在给药3小时后检查犬尿氨酸和QA的浓度（图3C）。犬尿喹啉和QA在大脑中的水平因给药而升高，在NPD和LPD条件下，同时注射Amino LP7可有力地抑制这种升高（图3，D和E）。
这些结果表明，Amino LP7竞争性地抑制了犬尿氨酸从血液向大脑的转移，从而改善了rTg4510小鼠的神经毒性炎症。为了研究犬尿喹啉是否会影响突触功能和结构，我们在没有tau异常的老年C57BL/6J小鼠中进行了额外的实验，结果表明，犬尿喹啉降低了神经元发射率和树突棘密度。
结 论
低蛋白饮食导致突触成分的表达下调，并加速了脑萎缩，同时，这些不正常的表型可通过服用七种选定的必需氨基酸得到回补。在tau病理模型中，炎症相关基因表达的上调和脑萎缩可被Amino LP7抑制，而tau的沉积没有被改变。此外Amino LP7可抑制犬尿氨酸在大脑中的摄取。
参考文献
Sato H, Takado Y, Toyoda S, et al. Neurodegenerative processes accelerated by protein malnutrition and decelerated by essential amino acids in a tauopathy mouse model. Sci Adv. 2021;7(43):eabd5046. doi:10.1126/sciadv.abd5046
编译作者：喵喵（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）